Die Entdeckung der Kernspaltung 1938 durch Otto Hahn und Lise Meitner in Berlin beschwor in der Wissenschaftsgemeinde die nukleare Bedrohung herauf. Im August 1939, kurz vor Beginn des Zweiten Weltkriegs, unterzeichnete Einstein einen von Leo Szilard verfassten Brief an den amerikanischen Präsidenten Franklin D. Roosevelt, der vor der Gefahr einer Bombe neuen Typs warnte, die Deutschland möglicherweise entwickle und gar bald besitze. Der Appell wurde erhört, zusätzliche Forschungsgelder bereitgestellt und das Manhattan-Projekt mit dem erklärten Ziel der Entwicklung einer Atombombe aus der Taufe gehoben. In seinen persönlichen Memoiren vertritt Einstein die Auffassung, dass er sich zu leichtfertig von der Unterzeichnung dieses Briefes überzeugen ließ.

An den Arbeiten war Einstein jedoch gänzlich unbeteiligt: Seine wissenschaftlichen Prioritäten setzte er auf anderen Gebieten, nicht zuletzt war er ein langjähriger Zweifler an der die Nukleartechnik erst ermöglichenden Quantentheorie und wurde obendrein wegen seiner unverhüllten Sympathien für den Kommunismus als Sicherheitsrisiko eingestuft und von den US-amerikanischen Geheimdiensten beobachtet. So erfuhr er wohl von der ersten militärischen Nutzung der von ihm postulierten Umwandelbarkeit von Masse zu Energie – wie die meisten anderen Menschen auch – erst aus dem Radio: Am 6. und 9. August 1945 starben Hunderttausende Menschen bei den ersten Kriegseinsätzen von Atombomben: den Atombombenabwürfen auf Hiroshima und Nagasaki. Nach Kriegsende engagierte sich Einstein für internationale Rüstungskontrolle.